Это время было тяжелым для всего Московского княжества и территории европейской части России в целом. Изнурительные войны с крымскими татарами, ливонским орденом и между отдельными княжествами привели к упадку. Кроме того, на территорию больших городов приходит чума, которая уничтожила треть населения.
В 1551 году татары захватили Москву и разгромили практически все небольшие города на своем пути. Пострадала и Лопасня. Еще через двадцать лет татары уничтожили русскую армию и попытались сделать Московское княжество своим вассалом. По этой причине на берегах Оки быстро возводились военные укрепления.
В 1572 году произошло решающее сражение, которое определило судьбу местных земель. Большое войско крымских татар выдвинулось на Москву по привычному пути через Серпухов и Лопасню. Однако русским удалось одержать победу.
Решающее сражение произошло возле села Молоди. После этого набеги кочевников прекратились. Город начал быстро развиваться уже как торговый центр. Было построено несколько религиозных святынь и боярских усадеб, которые дошли до наших дней.
